Mikoto Misaka ve arkadaşları geri döndü ve Akademi Şehrinde dolaşan söylentileri araştırıyorlar. Kısa süre sonra Mikoto korkunç bir şey keşfeder: şehirde binlerce esperin öldürülmesini içeren korkunç deneyler yapılıyor. Dahası, bu esperler sıradan insanlardan çok farklıdır: Mikoto'nun klonlarıdır. Onlara yapılan muameleden kendini sorumlu hisseden Mikoto, deneyleri sonlandırmak için harekete geçer; ancak ona karşı çıkan güçler, onun tahmin ettiğinden çok daha tehlikelidir ve Mikoto, hayal edilebilecek en güçlü esperlerle karşı karşıya kalır.Toaru Kagaku no Railgun S, Railgun'un, kendisinin de neden olduğu inandığının insanlık dışı deneyleri sonlandırmak için çaresizce mücadele ettiği ve bu süreçte hayatının derin bir umutsuzluğa sürüklendiği hikayesini devam ettirir. Akademi Şehrinde sıkıcı bir an yoktur, ama bunların hepsinin hoş olacağı da söylenmemiştir.